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为了贯彻落实《医疗器械生产质量管理规范》及相关配套文件要求，加强北京市医疗器械生产科学监管，指导和规范北京市医疗器械生产企业监督检查工作，帮助检查人员增强对医疗器械无菌包装封口过程确认的认识，明确对企业医疗器械无菌包装封口过程确认的基本要求，北京市药监局结合相关法规及标准变化情况，以及北京市监管工作实际，组织对《无菌包装封口过程确认检查要点指南（2013版）》进行了修订。mL8上海启微商务服务有限公司
一、修订背景mL8上海启微商务服务有限公司
原北京市药品监督管理局组织编制了《无菌包装封口过程确认检查要点指南（2010版）》，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对医疗器械无菌包装封口过程确认的熟悉和掌握，指导全市医疗器械监管人员对相关企业开展监督检查，同时，为医疗器械生产企业开展相关生产管理活动提供参考。mL8上海启微商务服务有限公司
为进一步落实新版医疗器械生产监管法规和相关标准要求，我局于今年组织开展对《无菌包装封口过程确认检查要点指南（2010版）》进行了修订，结合相关法规及标准变化，以及本市医疗器械监管人员的监管实践，进一步指导相关医疗器械生产企业做好医疗器械无菌包装封口过程确认工作。mL8上海启微商务服务有限公司
二、修订思路mL8上海启微商务服务有限公司
结合相关法规、标准要求的变化，特别是GB/T 19633 最终灭菌医疗器械包装系列标准的修订，以及北京市医疗器械产业发展实际，对原指南有关内容进一步修改完善，有效落实医疗器械法规、标准要求，对北京市医疗器械无菌包装封口相关监管工作进行科学指导，全力提升科学监管工作水平。mL8上海启微商务服务有限公司
三、主要修订内容mL8上海启微商务服务有限公司
此次修订，主要对以下内容进行了修改和完善：mL8上海启微商务服务有限公司
（一）规范用语mL8上海启微商务服务有限公司
根据目前《医疗器械生产质量管理规范》及相关配套文件，将“医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则、医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则”改为“医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械、医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械”。mL8上海启微商务服务有限公司
（二）修改完善安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）相关内容mL8上海启微商务服务有限公司
根据GB/T 19633.2-2015《最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成型、密封和装配过程的确认的要求》中安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）的相关要求，对安装确认至少应考虑的内容、运行确认中对密封特性的要求、性能确认中对过程挑战应包括生产过程中预期遇到的各种情况等内容进行了修改和完善。mL8上海启微商务服务有限公司
（三）过程更改和再确认mL8上海启微商务服务有限公司
根据GB/T 19633.2-2015《最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成型、密封和装配过程的确认的要求》中5.7过程更改和再确认内容，结合原版指南中“回顾性验证”和“重新确认”的描述，修改完善了“过程更改和再确认”部分的内容。mL8上海启微商务服务有限公司
（四）修改完善附件1：无菌包装封口性能测试项目mL8上海启微商务服务有限公司
根据YY/T 0681.11-2014《无菌医疗器械包装试验方法 第11部分 目力检测医用包装密封完整性》中相关内容，完善原指南附件1中“无菌包装封口性能测试项目”；明确了“胀破/蠕变试验”中两种试验的原理区别；修改完善了“染色渗透试验”的引用标准与试验原理。mL8上海启微商务服务有限公司
（五）修改完善附件3：术语和定义mL8上海启微商务服务有限公司
结合现行无菌包装封口相关标准，对原指南附件3中无菌屏障系统、微生物屏障、密封、密封完整性、重复性、再现性、确认等方面的术语和定义内容进行修改完善。mL8上海启微商务服务有限公司
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北京市医疗器械无菌包装封口过程确认mL8上海启微商务服务有限公司
检查要点指南（2023版）mL8上海启微商务服务有限公司
（征求意见稿）mL8上海启微商务服务有限公司
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无菌包装也叫无菌屏障系统，其封口过程直接影响到医疗器械的保护、无菌保持、无菌打开和使用等诸多方面，是一个非常重要的特殊过程。本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械无菌包装的封口过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械无菌包装封口过程控制水平的监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业在无菌包装封口环节的管理要求提供参考，规范无菌包装封口过程确认工作，保障无菌医疗器械产品的质量。mL8上海启微商务服务有限公司
本指南中引用的国家相关法规、规章、标准、检查指南等版本发生变化时，要以执行的最新版为准。必要时，北京市药品监督管理局应重新研究修订，以确保本指南持续符合要求。mL8上海启微商务服务有限公司
一、适用范围mL8上海启微商务服务有限公司
本指南仅限于无菌包装封口确认的部分，并未包含无菌包装材料微生物屏障、灭菌过程、标签适应性、存储和运输适应性等相关的其他验证内容。mL8上海启微商务服务有限公司
本检查指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及无菌包装封口过程确认检查的参考资料。mL8上海启微商务服务有限公司
二、无菌包装封口过程确认mL8上海启微商务服务有限公司
无菌包装封口过程确认的目的是通过一系列试验和文件记录，证实可以持续提供可被接受的无菌包装封口过程。mL8上海启微商务服务有限公司
进行无菌包装封口过程确认，首先应组建一个过程确认小组以确保过程确认工作的进行。确认小组的成员一般来自研发、生产、质量控制、采购等部门的工作人员。确认小组应制定过程确认方案并按照方案完成过程确认工作。mL8上海启微商务服务有限公司
无菌包装封口过程确认应至少按顺序包括安装确认，运行确认和性能确认。mL8上海启微商务服务有限公司
（一）安装确认（IQ）mL8上海启微商务服务有限公司
安装确认用来证明设备已被正确安装和计量，保证设备可以保持关键过程受控。一般情况下，安装确认考虑的方面至少应包括： mL8上海启微商务服务有限公司
1. 设备设计特点;mL8上海启微商务服务有限公司
2. 安装条件，如布线、效用、功能、工作电源等；mL8上海启微商务服务有限公司
3. 安全性；mL8上海启微商务服务有限公司
4. 设备的标称运行参数；mL8上海启微商务服务有限公司
5. 随附的文件、印刷品、图纸和说明书等；mL8上海启微商务服务有限公司
6. 配件清单；mL8上海启微商务服务有限公司
7. 软件确认；mL8上海启微商务服务有限公司
8. 环境条件，如洁净度、温度和湿度；mL8上海启微商务服务有限公司
9. 形成文件的操作者培训；mL8上海启微商务服务有限公司
10. 操作手册和程序，如包装封口设备操作规程。mL8上海启微商务服务有限公司
应规定关键过程参数，如加热温度、冷却温度、封口速度、压力、预热时间等，这些关键过程参数应得到控制和监视，当超出预先确定的限值时应有报警和警示系统或停机。关键过程仪器、传感器、显示器、控制器等应经过校准并有校准时间表。校准宜在性能确认前和后进行。mL8上海启微商务服务有限公司
应有书面的维护保养和清洗时间表。mL8上海启微商务服务有限公司
如有软件系统，其应用也应得到确认，确保其预期功能。具体参见GB 19633.2-2015 中5.2.7。mL8上海启微商务服务有限公司
（二）运行确认（OQ）mL8上海启微商务服务有限公司
运行确认（OQ）是获取安装后的设备按运行程序使用时，其运行是在预期确定的限度内的证据，并形成文件的过程。过程参数应经受所有预期生产条件的挑战，以确保它们将生产出满足规定要求的无菌屏障系统（封口效果）。应在上、下极限参数下生产无菌屏障系统，并应满足预先规定的要求。对于密封应考虑以下要求：mL8上海启微商务服务有限公司
1. 规定密封宽度的完整密封；mL8上海启微商务服务有限公司
2. 通道或开封；mL8上海启微商务服务有限公司
3. 穿孔或撕开；mL8上海启微商务服务有限公司
4. 材料分层或分离。mL8上海启微商务服务有限公司
注：密封宽度技术规范的示例见YY/T 0689.5-2009中4.3.2。mL8上海启微商务服务有限公司
一般应根据具体的无菌包装材料和封口设备，识别关键过程参数并确定各过程参数的特性曲线，如加热温度、冷却温度、压力、封口速度、预热时间等；建议利用高一级精度的设备对以上参数的特性曲线进行确认；对于供应商提供极限参数或根据经验推知极限参数的，应在过程的极限参数及中心值（如：温度上下限及中心值）三个条件下进行包装的试生产；对于未知极限参数的，应通过不同的过程参数组合试验（可以使用正交法确定过程参数组合），直到找到适宜过程参数、可接受的上限过程条件与下限过程条件。在过程的极限参数及中心值（如：温度上下限及中心值）三个条件下进行包装的试生产；每组过程参数一般应至少试验10个。可以使用不包含器械的无菌包装。应至少考虑无菌包装灭菌前后完好性和密封两方面的性能。mL8上海启微商务服务有限公司
（三）性能确认（PQ）mL8上海启微商务服务有限公司
性能确认（PQ）是获取安装后并按运行程序运行过的设备持续按预先确定的参数运行，从而生产出符合其技术规范的产品。性能确认应证实该过程在规定的操作条件下能持续生产可接受的无菌屏障系统。性能确认应包括：mL8上海启微商务服务有限公司
1. 应使用带有实际产品或模拟替代物的医疗器械包装；mL8上海启微商务服务有限公司
2. 运行确认中确定的过程参数；mL8上海启微商务服务有限公司
3. 产品包装要求的验证，应至少考虑密封完整性、密封强度等方面的要求（见附件1，对于本身具有透气性的材料，不要求胀破/蠕变压力试验），且应在灭菌前和灭菌后分别测试；mL8上海启微商务服务有限公司
4. 过程控制和能力的保证；mL8上海启微商务服务有限公司
5. 过程重复性和再现性。mL8上海启微商务服务有限公司
对过程的挑战应包括生产过程中预期遇到的各种情况，可包括但不限于：机器设置和程序变更，程序启动和重启，电力故障和波动，以及多班组（如适用）。mL8上海启微商务服务有限公司
挑战过程应至少包括三组生产运行，用适宜的抽样来证实一个运行中的变异性和各运行间的再现性。一个生产运行的周期应能说明过程的变化。mL8上海启微商务服务有限公司
注：这些变量包括但不限于：机器预热，故障停机和班组更换，正常开机和停机，以及材料的批间差。更多要求可参考GB/T19633.2最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求中相关内容。mL8上海启微商务服务有限公司
（四）过程更改和再确认mL8上海启微商务服务有限公司
如果设备、产品、包装材料或包装过程发生改变会影响原来的确认并会对无菌医疗器械的无菌状态、安全性或有效性带来影响时，应对过程进行再确认。下列改变会对已确认的过程带来影响：mL8上海启微商务服务有限公司
1. 会影响过程参数的原材料改变；mL8上海启微商务服务有限公司
2. 安装新的设备部件；mL8上海启微商务服务有限公司
3. 过程和/或设备从一个地点移向另一个地点；mL8上海启微商务服务有限公司
4. 灭菌过程改变；mL8上海启微商务服务有限公司
5. 质量或过程控制显示有下降的趋势。mL8上海启微商务服务有限公司
应对再确认的必要性进行评价并形成文件，如果不需要对原来所有方面重新进行确认,再确认就不必像首次确认那样全面。如对于一台新购买的设备，应重新进行安装确认，运行确认和性能确认均可以借鉴已有的数据；对于无菌包装材料发生变更的，可以不再进行安装确认，但应重新进行运行确认和性能确认；对于一定周期后进行重新确认的，可以不再进行安装确认和运行确认，但应重新进行性能确认，性能确认达不到要求时应重新做运行确认和性能确认。由于很多微小变动会对过程的确认状态带来累积性影响，宜考虑对过程进行周期性确认或评审。mL8上海启微商务服务有限公司
三、应形成的文件mL8上海启微商务服务有限公司
1. 证实符合上述要求应形成文件。mL8上海启微商务服务有限公司
2. 所有文件应保留一个规定的时间。保留期应考虑的因素有法规要求，医疗器械或灭菌屏障系统的有效期和可追溯性。mL8上海启微商务服务有限公司
3. 符合要求的文件可包括（但不限于）性能数据、技术规范、使用确认过的试验方法进行试验的实验结果和方案，以及安装确认、运行确认和性能确认的结果。mL8上海启微商务服务有限公司
4. 确认、过程控制或其他质量决定过程的电子记录、电子签名和电子记录的手写签名应真实可靠。mL8上海启微商务服务有限公司
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附件1mL8上海启微商务服务有限公司
无菌包装封口性能测试项目mL8上海启微商务服务有限公司
一、无菌包装完好性的目力检测mL8上海启微商务服务有限公司
可参考的标准：YY/T 0681.11-2014 无菌医疗器械包装试验方法 第11部分 目力检测医用包装密封完整性。mL8上海启微商务服务有限公司
常见的可能出现的密封外观特征：mL8上海启微商务服务有限公司
（一）未密封区，当包装未形成热封或已形成密封但随后又分离时就形成未密封区；mL8上海启微商务服务有限公司
（二）非均态或欠封区，发生在因过程参数不正确，尽管形成了密封但无适宜的强度时或由于密封参数的变化过大可能引起密封出现斑点和斑纹；mL8上海启微商务服务有限公司
（三）过封区，由于密封参数过载可能引起过度密封，使包装组件发生熔化进而变脆，从而容易开裂；mL8上海启微商务服务有限公司
（四）窄封，包装在密封模中的位置不正，两个材料偏斜，产品鼓胀，裁切过程中发生偏斜等这些在密封过程中有可能发生的情况产生窄封；mL8上海启微商务服务有限公司
（五）通道，当一个未密封路径穿越整个预期的密封宽度时便形成通道；mL8上海启微商务服务有限公司
（六）起皱/破裂，发生在形成密封之后因加工处理包装而引起，一般发生在软性基质材料上；mL8上海启微商务服务有限公司
（七）折叠，材料在形成密封前已经被折叠；mL8上海启微商务服务有限公司
（八）撕裂/针孔，一般发生在基质材料上，如果目力检验不足以确定其可接受性，需进一步评价。mL8上海启微商务服务有限公司
二、密封性mL8上海启微商务服务有限公司
应用物理试验来证实密封的不渗透性、最小密封强度。mL8上海启微商务服务有限公司
（一）拉伸密封强度试验mL8上海启微商务服务有限公司
可参考的标准： YY/T 0681.2-2010无菌医疗器械包装试验方法 第2部分：软性屏障材料的密封强度；YY/T 0698.5-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第5部分：透气材料与塑料膜组成的可密封组合袋和卷材 要求和试验方法。mL8上海启微商务服务有限公司
该试验通过拉伸测试一段密封部分来测量包装密封的强度。该法不能用来测量接合处的连续性或其他密封性能，只能测量两材料间密封的撕开力。mL8上海启微商务服务有限公司
（二）胀破/蠕变试验mL8上海启微商务服务有限公司
可参考的标准：YY/T 0681.3-2010 无菌医疗器械包装试验方法 第3部分：无约束包装抗内压破坏；YY/T 0681.9-2011 无菌医疗器械包装试验方法 第9部分：约束板内部气压法软包装密封胀破试验。mL8上海启微商务服务有限公司
胀破试验是对包装内部逐渐加压，直至包装破坏；蠕变试验是施加一个规定的压力并保持规定的时间或直至包装破坏。mL8上海启微商务服务有限公司
注 ：拉伸强度试验和胀破/蠕变试验，它们是两个独立的试验，就包装密封强度而言，两项试验所得出的结果具有完全不同的含义。mL8上海启微商务服务有限公司
（三）染色渗透试验mL8上海启微商务服务有限公司
可参考的标准： YY/T 0681.4-2021 无菌医疗器械包装试验方法 第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏。mL8上海启微商务服务有限公司
该方法使用染色液来检测包装密封边缘的泄漏，当染色液和包装密封位置接触一段时间后，目测检查染色液穿透情况。mL8上海启微商务服务有限公司
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附件2mL8上海启微商务服务有限公司
无菌包装材料选择应考虑的因素mL8上海启微商务服务有限公司
医疗器械的无菌包装直接接触产品，是医疗器械产品的重要组成部分，可对其进行灭菌，可进行无菌操作（如洁净开启），能提供可接受的微生物阻隔性能，灭菌前后能对产品进行保护并且灭菌后能在一定期限内（标注的有效期）维持系统内部无菌环境。因此，无菌包装材料的选择和封口过程直接影响到医疗器械的保护、灭菌效果、无菌保持、无菌打开和使用等诸多方面。mL8上海启微商务服务有限公司
选择何种无菌包装材料时，一般应考虑以下几个方面的因素：温度范围，压力范围，湿度范围，上述三项的最大变化速率（必要时），暴露于阳光或紫外光，洁净度，生物负载，静电传导性。mL8上海启微商务服务有限公司
无菌包装材料应评价下列特性：mL8上海启微商务服务有限公司
（一）微生物屏障；mL8上海启微商务服务有限公司
（二）生物相容性和毒理学特性；mL8上海启微商务服务有限公司
（三）物理和化学特性；mL8上海启微商务服务有限公司
（四）与成型和密封过程的适应性；mL8上海启微商务服务有限公司
（五）与预期灭菌过程的适应性；（见GB 19633.1-2015 中5.3）mL8上海启微商务服务有限公司
（六）灭菌前和灭菌后的贮存寿命。mL8上海启微商务服务有限公司
（七）包装材料的与运输、储存的适应性；mL8上海启微商务服务有限公司
（八）无菌医疗器械产品的有效期。mL8上海启微商务服务有限公司
更多具体要求参见GB 19633.1-2015第5章。mL8上海启微商务服务有限公司
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附件3mL8上海启微商务服务有限公司
术语和定义mL8上海启微商务服务有限公司
（一）无菌屏障系统（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌取用的最小包装。mL8上海启微商务服务有限公司
（二）微生物屏障（GB/T 19633.1-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
无菌屏障系统在规定条件下防止微生物进入的能力。mL8上海启微商务服务有限公司
（三）密封（GB/T 19633.1-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
表面接合到一起的结果。mL8上海启微商务服务有限公司
注：例如，用粘合剂或热熔法将表面连接在一起。mL8上海启微商务服务有限公司
（四）密封完整性（GB/T 19633.1-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
在规定条件下密封确保防止微生物进入的特性。mL8上海启微商务服务有限公司
（五）密封强度（GB/T 19633.1-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
密封的机械强度。mL8上海启微商务服务有限公司
（六）重复性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
在相同的测量条件下进行测量时，同一特定被测量的连续测量结果之间的一致性的程度。mL8上海启微商务服务有限公司
注：这些条件称之为重复性条件。重复性条件可以包括：同一测量程序，同一观察者，同一条件下使用同一测量仪器，同一地点，短期内的重复。重复性可以用离散特新来定量表征。mL8上海启微商务服务有限公司
（七）再现性（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
在改变了测量条件下进行测量（计量）时，同一特定被测量的测量结果之间的一致性的程度。mL8上海启微商务服务有限公司
注：要能有效地表述再现性，需要对改变的条件加以规范。改变的条件可以包括：测量原理，测量方法，观察者，测量仪器，基准，地点，使用条件，时间。再现性可以用结果的离散特新来定量表征。mL8上海启微商务服务有限公司
（八）确认（GB/T 19633.1-2015，GB/T 19633.2-2015）mL8上海启微商务服务有限公司
（过程）通过获取、记录和解释所需的结果，来证明某个过程能持续生产出符合预定规范的产品的形成文件的程序。mL8上海启微商务服务有限公司
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参考资料mL8上海启微商务服务有限公司
1．GB/T 19633.1-2015 最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求mL8上海启微商务服务有限公司
2. GB/T 19633.2-2015 最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求mL8上海启微商务服务有限公司
3．《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》mL8上海启微商务服务有限公司
4．《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》mL8上海启微商务服务有限公司
5．《医疗器械生产质量管理规范》mL8上海启微商务服务有限公司
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